한양대학교 연극영화과를 졸업하고 한양레퍼토리 단원으로 연기를 시작했다. 연극을 하다가 우연히 같은과 동기의 소개로 장선우 감독과 영화 "꽃잎"을 함께 하게되면서 영화 입문.
이창동 감독의 영화 <박하사탕>에선 강렬한 눈빛과 복합적인 감정을 담아내는 잊지못할 표정연기를 보여줬다. 선악이 공존하는 광기 어린 명연기로 당시 '99년 한국영화가 발견한 최고의 수확'이라는 극찬을 받았다
그 후 출연한 영화 <오아시스>, <공공의 적>, <역도산>, <실미도> 등에서도 남성적인 면이 강한 연기를 선보여온 연기파 배우 설경구는 2009년 최고의 흥행작인 <해운대>에 출연하며 흥행 배우로서의 입지도 굳혀가고 있다.
2009년 5월, 함께 영화에 출연하며 사랑을 키워온 여배우 송윤아와 결혼식을 올려 화제가 되기도 했다.