근접한 미래, 유전자 기술의 거듭된 발전으로 돌연변이들이 생겨난다. 그리고 몇몇의 극단적인 인간들은 돌연변이의 초능력이 인간을 위협할 것이라고 생각한다. 이에 그들은 돌연변이들을 격리 수용하는 등록법안을 만들어 이를 통과시킬 계획을 세운다. 그리고 이 법안에 대한 지지 여론이 높아지면서 돌연변이와 인간과의 관계는 더욱 악화된다. 설상가상으로 신원이 밝혀지지 않은 누군가가 대통령 암살을 시도하고, 이에 여론은 엑스맨을 지목한다. 한편, 안티 돌연변이 집단의 우두머리인 스트라이커 장군은 활동 반경이 넓히며 엑스맨의 정신적 지주인 사비에 박사를 공격하기 시작한다. 이에 감옥에서 탈출한 매그니토는 사비에 박사를 구출하고 인간과의 전면전을 함께 할 것을 엑스맨에게 제안한다. 결국 생존을 위해 대결은 피할 수 없는 것인지.