자신의 결혼식 날 어디선가 날아온 운석에 맞고 거대한 몸집으로 커져버린 수잔 머피(리즈 위더스푼).
새롭게 등장한 이 거대한 몬스터에 대처하기 위한 정부의 발 빠른 대처로 수잔은 ‘거대렐라’라는
새로운 몬스터 네임이 붙은 채 다른 몬스터들과 함께 국가 비밀수용소에 갇히게 된다.

천재적인 두뇌를 믿고 시도한 무리한 실험으로 곤충머리를 갖게 된 ‘닥터 로치 박사’,
2만년 전 모습에서 아직 덜 진화된 물고기인간 ‘미씽링크’, 잘못된 소스투입으로
토마토에서 자유자재 형태변형 불멸의 젤리 몬스터로 거듭난 ‘밥’,
그리고 키 100미터가 넘는 초대형 외형을 가진 아기 몬스터 ‘인섹토사우르스’.

절대 외부로 나갈 일 없을 것 같았던 그들의 감금생활은 정체불명의 외계 로봇이 지구를 공격하면서 끝이 난다.
대통령과 지구방위대 워 딜러 장군이 아주 짧은 고민 끝에 내린 결정으로 외계 로봇의 공격에서
세계평화를 지켜낼 영웅군단으로 이들 몬스터를 급파하는데…